Claire Redfield
Após escapar ilesa de Raccoon acompanhada de Leon e Sherry, Claire começa uma investigação mais aprofundada sobre o paradeiro de seu irmão, Chris Redfield, que havia deixado Raccoon. Três meses depois de seu pesadelo em Raccoon, ela parte para a Europa e invade um laboratório da Umbrella, onde é descoberta e capturada. A jovem é levada como prisioneira para a Ilha Rockfort, pertencente à companhia. Pouco depois de sua chegada ao local, um misterioso ataque acontece, e o T-Virus que vinha sendo utilizado em experiências vaza por todo o complexo, transformando prisioneiros e guardas em mortos vivos, e libertando dezenas de horrendas armas biológicas que há muito vinham sendo mantidas nas instalações militares na ilha. Mais uma vez, ela terá que demonstrar sua determinação e força para fugir de um novo inferno.
Steve Burnside
Um jovem prisioneiro de apenas 17 anos de idade, Steve era filho de um ex-funcionário da Umbrella, que, por ganância, roubou informações da empresa para tentar vender para suas concorrentes, pelo melhor valor que lhe oferecessem. Ele é descoberto, os soldados particulares da Umbrella invadem sua casa e matam sua mãe. O destino de Steve e de seu pai, no entanto, é ainda mais cruel do que a morte, e eles são imediatamente levados como prisioneiros para a Ilha Rockfort. Seu pai havia traído não somente a confiança da Umbrella, mas também a sua, que passou a não confiar em mais ninguém. A sorte e a forma de pensar de Steve começam a mudar somente depois que ele conhece Claire e os dois precisam se unir, se quiserem deixar a Ilha Rockfort antes que acabem mortos como os demais no local.
Chris Redfield
Sobrevivente do Incidente da Mansão, Chris decide investigar a Umbrella por conta própria depois que ele e seus companheiros dos S.T.A.R.S. são desacreditados pela população e pela polícia de Raccoon ao relatarem a descoberta das atividades ilegais da empresa farmacêutica na mansão. Após o fechamento do caso pelo corrupto chefe da polícia, o ex-S.T.A.R.S. deixa a cidade de Raccoon e parte para a Europa, onde descobre que há outro grande complexo da Umbrella. Chris acreditava que, partindo sem avisar sua irmã, ela estaria a salvo, mas ela acaba se tornando uma prisioneira da Umbrella por seguir uma pista de seu paradeiro e invadir um complexo europeu da companhia. Determinado a salvar sua irmã do perigo que ela agora enfrenta por sua causa, ele parte imediatamente para a Ilha Rockfort.
Rodrigo Juan Raval
Chefe de segurança do 3º Laboratório da Umbrella na Europa, Rodrigo tem as suas raízes na Ilha Rockfort, muito antes de ela ser comprada pela Umbrella, empresa para a qual ele já trabalhava, e por causa disto, ele era encarregado também de escoltar prisioneiros à Ilha. Rodrigo foi o responsável pela captura de Claire Redfield, após a jovem invadir um laboratório da Umbrella na Europa em busca de seu irmão, Chris Redfield. No entanto, após um ataque misterioso à ilha, ele a acaba soltando, para que possa ter ao menos a chance de tentar deixar o lugar, que se transformou em um verdadeiro inferno, com mortos vivos e armas biológicas por todos os lados.